個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則(3)
個性化醫療器械的有效期還應當滿足臨床交付時限的要求。
6.動物實驗
6.1實驗設計原則
如無法論證申報產品的關鍵性能指標（如理化性能、多孔結構特征等）、適用范圍與境內已上市產品具有一致性，可以使用適當的動物模型對產品性能進行臨床前評價。以觀察多孔結構產品骨整合效果為例，臨床前動物實驗的設計應當考慮如下幾個方面：
6.1.1動物模型的選擇：選擇的動物模型應當能代表該產品的適用范圍/適應癥、推薦使用的解剖部位、與內固定和/或外固定器械配合使用、產品特有的使用方法。動物模型的設計需考慮動物骨骼自身修復能力對實驗結果的影響。動物模型應當選擇骨骼成熟的動物。動物模型使用遵循預期用途的近似原則。
6.1.2實驗分組：實驗設計應當進行合理分組，注意設置全面的對照組，以確保結果的科學性。可包括實驗組、同類產品對照組、假手術組。
6.1.3對照樣品的選擇：可選用境內已上市同類產品作為同類產品對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實驗樣品近似。
6.1.4觀察期的選擇：應當根據產品預期用途（如骨整合情況）設置觀察時間點，通常需設置多個觀察時間點。
6.1.5觀察指標的選擇：根據實驗目的和產品設計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學、組織學、組織形態學指標以及新生骨生物力學性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況進行評價。
6.2實驗報告應當包含的項目和內容
6.2.1實驗目的
申請人根據產品的設計特征和預期適用范圍，確定實驗目的。對于多孔結構產品，證明增材制造多孔結構可與周圍骨形成骨整合。
6.2.2植入樣品
提供實驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。
6.2.3實驗動物
提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養環境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標、各觀察指標所需樣本量，計算所需的實驗動物數量。
6.2.4動物模型
提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、植入尺寸、產品使用方法等信息。論述動物模型的選擇理由。
6.2.5觀察時間點
以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標。
6.2.6取樣與樣品制備
描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數量、取出植入物數量。說明采用的組織學切片制備技術，圖像分析軟件的名稱和版本號。
6.2.7實驗結果
包括肉眼和顯微鏡觀察。包括影像學、組織學、組織形態學指標以及新生骨生物力學性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況。
6.2.8結果評價
報告應當包括對實驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、局部組織反應的綜合評價及比較。
（十）產品技術要求
產品技術要求應當按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）進行編寫。同時結合產品具體適用的指導原則或者相關國家標準、行業標準以及產品特點，明確保證產品安全、有效、質量可控的各項性能指標和檢驗方法。如對于髖關節假體，應當同時參考《髖關節假體系統注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第23號）和YY 0118的相關要求編寫產品技術要求。
產品技術要求中指標應當針對終產品制定，且性能指標不應當低于產品適用的強制性國家標準和/或強制性行業標準，檢驗方法應當優先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準，應當注明相應標準的編號和年代號。
（十一）同一注冊單元內注冊檢驗典型性產品確定原則
同一注冊單元內所檢測的產品應當是能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品。原則上應當選擇等效模型產品進行注冊檢驗。
（十二）產品生產制造相關要求
1.個性化增材制造醫療器械醫工交互條件
個性化增材制造醫療器械的生產和驗證過程，特別應當對設計軟件、打印設備、打印工藝、后處理工藝，以及原材料和產品的測試，以及清洗、包裝和滅菌等方面進行控制。
1.1個性化增材制造軟件、設備和材料
1.1.1軟件
論證患者影像數據采集、處理、傳輸、三維建模、性能預測（如力學分析）相關軟件的兼容性、容錯及可重復性、數據正確性和完整性，確保實現預期性能。應當明確所使用軟件名稱和版本號。需經過醫工交互平臺或介質進行數據傳遞時，應當對平臺、介質經過必要的驗證。
與個性化增材制造醫療器械產品的設計、生產相關的關鍵軟件，申請人應當定期對其有效性進行確認。當軟件需要更新及升級時，也必須進行再次確認。
1.1.2設備
建立完善的設備安全確認、操作確認、性能確認等制度，確保符合要求的設備在合格的環境中被正確的使用。定期對設備的控制程序進行驗證，闡述控制程序的驗證方法，避免控制程序的錯誤而引起的不良后果。若設備的控制程序更新或升級，應當及時確認。
1.1.3材料
明確原材料和加工助劑、添加劑、交聯劑的初始狀態，包括材料或化學信息（通用名稱、化學名稱、商品名稱、材料供應商等），以及材料參數和包含測試方法的材料分析證書，建立對其原材料化學成分的檢驗方法。原材料的化學成分與成品性能直接相關，如影響加工工藝的粉末形貌，粉末顆粒的粒徑及其分布以及流動性、松裝密度、氧含量等指標，應當符合適用的國際、國家和行業標準。
增材制造過程中，初始材料可能發生重大的物理和/或化學改變。因此，應當檢測打印前后材料物理和化學參數的變化，評估對于終產品的影響。對于部分可回收、再利用的打印原材料，應當明確打印環境（熱、氧氣、濕度、紫外線等）對材料的化學成分和物理性能（粉末流動性、粒徑等）的影響，論證工藝穩定性和臨床可接受性，確定重復使用的次數以及新粉和舊粉（非回收料）的混合比例。建立材料回收、再利用標準操作流程。
1.2打印工藝驗證
根據產品的性能要求和預期用途，明確3D打印艙室環境以及材料成型關鍵參數，并論證合理性。同時，應當驗證設備的穩定性。應當針對選用的增材制造工藝及工藝參數進行驗證，證明滿足預期性能。如工藝參數發生變化，應當論證其性能不低于原有要求。
研究下列參數對產品或組件的影像，包括器械或組件在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數量等。
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