（十三）產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)要求

個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的目標(biāo)是為了獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械在治療特殊病例和特殊解剖部位疾患的作用。如通過臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)產(chǎn)品安全性和有效性，臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）的相應(yīng)要求，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按要求在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局備案。

1. 無可替代產(chǎn)品情形

病源有限或標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品不適宜作為對(duì)照的，可以開展不少于10例的觀察研究，每個(gè)臨床機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)開展不少于5例研究。可以和申請(qǐng)人以往的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，符合本指導(dǎo)原則要求的可以納入統(tǒng)計(jì)。屬于臨床急需或罕見病情況的可以依據(jù)相關(guān)規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)。

應(yīng)當(dāng)注意對(duì)個(gè)性化增材制造產(chǎn)品特定安全性和有效性指標(biāo)進(jìn)行觀察。例如個(gè)性化醫(yī)療器械使用過程中發(fā)生的不良事件、使用過程中臨床醫(yī)生操作性能、植入假體的初始穩(wěn)定性、患者的功能恢復(fù)及生存質(zhì)量的早期改善等。

根據(jù)疾病類型和臨床獲益確定研究終點(diǎn)，研究終點(diǎn)為至少3個(gè)月，但該臨床病例應(yīng)當(dāng)給予持續(xù)跟蹤，直至臨床轉(zhuǎn)歸的穩(wěn)定狀態(tài)。

2. 需要進(jìn)行同類對(duì)照產(chǎn)品情形

如可設(shè)立陽性對(duì)照，則應(yīng)當(dāng)參照隨機(jī)、平行、對(duì)照的前瞻性臨床試驗(yàn)原則，進(jìn)行非劣效性臨床試驗(yàn)。

2.1入選、排除標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械，其受試者應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格遵從患者獲益的前提，從需要進(jìn)行個(gè)性化醫(yī)療器械治療的患者人群中選出。申請(qǐng)人及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征及其適用范圍制定其臨床試驗(yàn)的入選/排除/退出標(biāo)準(zhǔn)，不符合所有入選標(biāo)準(zhǔn)或者符合任何一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象應(yīng)被排除。

2.2受試者退出標(biāo)準(zhǔn)及退出受試者的處理

2.2.1退出標(biāo)準(zhǔn)

①受試者撤回知情同意書；

②嚴(yán)重違反驗(yàn)證方案；

③研究者認(rèn)為不再適合繼續(xù)進(jìn)行臨床驗(yàn)證者；

④在臨床驗(yàn)證期間妊娠的婦女；

⑤受試者死亡；

⑥受試者失訪；

⑦申辦者要求終止驗(yàn)證。

2.2.2退出受試者的處理

①最后一次生命體征記錄、術(shù)后情況和局部體征檢查資料、影像學(xué)檢查資料，記錄合并用藥和不良事件等；

②將終止驗(yàn)證的時(shí)間和原因詳細(xì)記錄在病例報(bào)告表上；

③對(duì)因不良事件而終止驗(yàn)證的病人必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定。

④《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定的其他相關(guān)要求。

2.3個(gè)性化醫(yī)療器械植入手術(shù)操作執(zhí)行要求

為降低手術(shù)植入環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)針對(duì)不同部位的個(gè)性化醫(yī)療器械應(yīng)用，建立手術(shù)操作的文本及圖示規(guī)范指導(dǎo)實(shí)施。根據(jù)需要選擇計(jì)算機(jī)導(dǎo)航和輔助導(dǎo)板進(jìn)行精確手術(shù)，以確保個(gè)性化醫(yī)療器械的精準(zhǔn)安裝。

2.4臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間與窗口期

臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間取決于安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲取，針對(duì)個(gè)性化3D打印器械的孔隙結(jié)構(gòu)利于骨長(zhǎng)入形成遠(yuǎn)期穩(wěn)定的特點(diǎn)，臨床試驗(yàn)可重點(diǎn)考量器械的初始穩(wěn)定性，臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間至少3個(gè)月。隨訪內(nèi)容包括患者主訴、體格檢查、影像評(píng)價(jià)、功能評(píng)估等。

2.5臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的個(gè)性化醫(yī)療器械，根據(jù)植入部位不同，參考現(xiàn)有常規(guī)產(chǎn)品或根據(jù)病變部位特點(diǎn)設(shè)立主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和次要評(píng)價(jià)指標(biāo)，并明確評(píng)估方法。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是與試驗(yàn)?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的、能確切反映器械療效或安全性的指標(biāo)。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)是與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo)。

2.6對(duì)照產(chǎn)品的選擇

對(duì)開展臨床試驗(yàn)的個(gè)性化醫(yī)療器械，對(duì)照產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)盡可能選擇目前臨床正廣泛使用的、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)癥的療效已被證實(shí)并得到公認(rèn)的等效產(chǎn)品。對(duì)照產(chǎn)品的材料、設(shè)計(jì)、適應(yīng)癥與試驗(yàn)產(chǎn)品具有可比性，應(yīng)當(dāng)提供對(duì)照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。

2.7統(tǒng)計(jì)分析方法

應(yīng)當(dāng)明示具體的統(tǒng)計(jì)分析方法以及統(tǒng)計(jì)分析軟件及版本。數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)當(dāng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)當(dāng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補(bǔ)方法等應(yīng)當(dāng)在方案中事先予以說明，并進(jìn)行不同分析策略的靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。

主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析應(yīng)當(dāng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行，安全性指標(biāo)的分析應(yīng)當(dāng)基于安全集。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)當(dāng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)分析方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)當(dāng)有依據(jù)。

對(duì)于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。不能僅將p值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。

對(duì)驗(yàn)證期間發(fā)生的所有有害事件的種類、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及與驗(yàn)證產(chǎn)品的關(guān)系將列表描述。

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供基于所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，以便臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位根據(jù)此報(bào)告撰寫臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。

3.個(gè)性化醫(yī)療器械根據(jù)其內(nèi)在規(guī)律，可以采用臨床評(píng)價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和功能試驗(yàn)等方法，進(jìn)行綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。臨床評(píng)價(jià)可以依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)要素進(jìn)行設(shè)定，評(píng)估對(duì)風(fēng)險(xiǎn)要素的控制程度。

（十四）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

應(yīng)當(dāng)按要求收集、記錄、提交產(chǎn)品相關(guān)的不良事件歷史記錄。

（十五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求，還應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如YY/T 0466.1—2016《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求》。

除已批準(zhǔn)信息外，說明書和標(biāo)簽中應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品為個(gè)性化醫(yī)療器械，補(bǔ)充患者特征標(biāo)識(shí)、臨床醫(yī)生書面確認(rèn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)方案的信息或文件編號(hào)及其他需要補(bǔ)充的信息。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

應(yīng)用本指導(dǎo)原則進(jìn)行技術(shù)審評(píng)時(shí)，除審查用于骨、關(guān)節(jié)和口腔硬組織的無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性和有效性外，還重點(diǎn)關(guān)注實(shí)現(xiàn)個(gè)性化產(chǎn)品設(shè)計(jì)、完成增材制造加工的能力和質(zhì)量。

四、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。

(責(zé)任編輯：admin)

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